Premier patient traité en thérapie génique : entretien avec Natalie Loundon

Le monde de l’audition vit une révolution et Natalie Loundon, chirurgienne ORL à l’hôpital Necker-enfants malades de Paris, en est l’un des personnages principaux. Elle a été chargée de réaliser la première injection, en France, d’un produit de thérapie génique dans l’oreille d’un enfant né sourd. Elle y est parvenue en octobre 2024, sur un bébé de 12 mois.

Bloc opératoire de hôpital Necker-enfants malades, mi-octobre 2024 – Natalie Loundon a incisé l’oreille d’un bébé de 12 mois pour accéder à son oreille interne. Elle s’apprête à se servir d’un produit de thérapie génique, utilisé pour la première fois en France.
« J’ouvre l’oreille interne comme pour installer un implant cochléaire, puis je fais couler quelques gouttes de produit avec une pompe, qui permet de stabiliser l’injection lentement, car il ne faut pas que le flot abime les cellules ciliées. Et puis je referme » explique Natalie Loundon.
Cette manipulation est destinée à rendre l’audition à cet enfant né sourd, à cause d’une déficience génétique de type DFNB9, qui bloque la production d’otoferline, et empêche l’oreille de fonctionner normalement. Ce gène de l’audition est pour l’instant le seul à pouvoir être « réparé ».
En France, 1 enfant sur 1000 nait avec une surdité, d’après les données de dépistage 2005-2007 CNAMTS/DGOS.  5 à 10%  de ces surdités proviennent d’une déficience génétique de type DFNB9.
Pour en arriver à cette première opération, Natalie Loundon a d’abord passé plusieurs mois à recruter un patient. « Pour cet essai, nous recrutons des enfants de 6 à 31 mois. Nous avions recruté à Necker trois sujets en avril dernier, mais le temps que ça se fasse, ils avaient dépassé la limite d’âge ! Puis il y a eu un trou dans le recrutement pendant l’été. Et nous avons finalement réussi à trouver un enfant à la rentrée » explique Natalie Loundon.
Le geste chirurgical effectué, elle sait maintenant qu’il va falloir attendre environ un mois pour avoir les premiers résultats, et trois mois pour les valider complètement. « Pour vérifier les effets sur les petits, nous refaisons les tests d’audiométrie avec enregistrement d’un EEG auditif et nous relevons les modifications » précise Natalie Loundon.
Les résultats finaux devraient être annoncés par Sensorion, le laboratoire qui produit le médicament, la deuxième quinzaine de décembre prochain.
Malgré tout, depuis novembre 2023, elle sait que cette thérapeutique fonctionne. En Chine, quatre enfants ont reçu ce traitement avec succès, puis un enfant aux Etats-Unis et un autre avec un laboratoire britannique. Un seul enfant sur les six n’a pas eu de bons résultats. Les produits utilisés sont basés sur le même principe, mais un doute subsistait malgré tout pour le produit français.
« Tous les laboratoires ont le même candidat médicament, un virus adéno-associé car ils sont basés sur une découverte réalisée par l’équipe de Christine Petit, de l’Institut Pasteur. Mais ils n’ont pas tous la même composition pour les fonctions annexes. Un peu comme lorsqu’on fait de la soupe, il y a toujours des légumes, mais certains mettent plus d’un ingrédient que d’autres » explique Natalie Loundon.
Elle savait malgré tout que son produit, développé par le laboratoire français Sensorion, était viable, car un enfant avait déjà reçu ce traitement à Sydney en juillet dernier, avec des résultats positifs.
Les risques ? « Principalement que ça ne fonctionne pas… Nous choisissons des patients qui n’ont rien à perdre, car ils étaient sur le point d’avoir un implant. Le risque est que si ça ne fonctionne pas, ça retarde la mise en place de l’implant pour cet enfant et pénalise son apprentissage du langage. Et l’autre risque est évidemment que ça abime l’oreille interne. Pour réaliser ces interventions à terme, je me suis équipé d’un robot pour que ce soit de la façon la plus sécurisée possible. Cependant, pour l’instant, comme nous faisons un essai multicentrique, il faut que le protocole soit réalisable par tout le monde et sans robot » poursuit Natalie Loundon.

Pourquoi l’Australie a-t-elle bénéficié de cet essai clinique avant la France, bien que le produit sorte d’un laboratoire français ? « Ils ont trouvé un patient avant nous. L’Australie repère toutes les  surdités, dont les neuropathies auditives, dont la surdité DNFB9 fait partie. Mais pas la France » explique la professeure. « Le dépistage néonatal a commencé il y a 10 ans en France, mais nous avions 15 ans de retard sur l’Australie. Or la neuropathie auditive se détecte avec l’aide de la méthode par PEA (potentiels évoqués auditifs) et non celle des émissions acoustiques (OEA), qui est la méthode la plus courante en France. Peu de maternité sont équipées pour les PEA, et cela provoque des retards de diagnostic, et nous indique des patients éligibles à ce traitement trop tard » détaille Natalie Loundon. « J’en profite pour signaler qu’il faudrait faire évoluer le dépistage néonatal et pousser à la détection par PEA. Car à l’inverse, pour la thérapie génique, la France est en avance sur le reste de l’Europe ».
Cette thérapeutique découle effectivement d’une découverte française. Elle a pu voir le jour grâce à l’identification des gênes de l’audition quelques années plus tôt, par la chercheuse française Christine Petit et son équipe.
« C’est une révolution aussi importante que l’implant cochléaire.  Un ‘life changing’ » explique Natalie Loundon.
L’avenir ? « D’abord, nous allons continuer à affiner cette thérapeutique, optimiser les quantités, trouver les meilleures conditions d’approche de l’oreille interne. Mais surtout, avec cette thérapeutique, nous faisons une preuve de concept pour d’autres gènes ! Car peu de patients sont concernés pour le moment, mais le prochain candidat sera le gène GJB2, qui correspond à la première cause de surdité de naissance ». La déficience du gène GJB2 provoque la forme de surdité congénitale DFNB1, à cause d’une mauvaise gestion de la connexine 26, qui concerne plus de 50% des surdités de naissance.

« Cette seconde thérapie génique fonctionne sur les souris jusqu’à 12 jours après leur naissance. Mais les souris naissent sourde, avec une oreille immature qui murit plus tard, alors cela reviendrait à traiter l’humain in utero, ce qui n’est pas réaliste. Lorsque nous arriverons à faire fonctionner cette thérapie sur des souris matures, ce sera gagné pour l’humain » détaille Natalie Loundon.

« Pour que le traitement du DFNB9 devienne routinier, passe en phase 3 des essais cliniques, avec un pré-mise sur le marché, il faudra compter 2 ans maximum. » Pour Natalie Loundon prévient qu’il va falloir négocier, car le coût d’une telle opération n’est pas neutre. Il est évalué entre 100 000 et 150 000 euros, geste chirurgical compris, mais sans compter les dépistages génétiques.
« Est-ce que la société sera prête à investir ?  Car au-delà de l’aspect humain, il faut qu’il y ait un rapport coût / qualité à réfléchir pour la société. Pour quelle limite d’âge ? » prévient Natalie Loundon. Son principal concurrent restera l’implant cochléaire. Un enfant sourd devra changer en moyenne huit fois d’implant dans sa vie. Or un implant revient à environ 25 000 euros, ce qui pourrait rendre malgré tout l’opération rentable.
« Cela représenterait un bénéfice pour la société, mais pas sûr que ce soit entendu comme ça, car la surdité n’est pas non plus une question vitale. Mais cette problématique financières concerne tous les domaines de la thérapie génique actuellement » conclut Natalie Loundon.